多年以后，如果有人試圖編寫一本人類與乳腺癌斗爭的編年史，他或許會同意，將一個新紀(jì)元的元年，設(shè)定為2003年。

　　這一年的4月1日，《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上，刊登了一篇名為《乳腺癌致瘤細(xì)胞的預(yù)篩》（ProspectiveIdentificationofTumorigenicBreastCancerCells）的論文。

　　在一個“革命性突破”日益成為實(shí)驗室新發(fā)現(xiàn)代名詞的時代，這篇文章的登場顯得十分低調(diào)。盡管與《科學(xué)》、《自然》同屬綜合性的同行評議學(xué)術(shù)期刊，PNAS在學(xué)術(shù)界的地位，總有些不上不下的尷尬。論文的5位作者，來自美國密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院和霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所，當(dāng)時并不能算這個領(lǐng)域中最有名的研究者。而第一作者和實(shí)驗的主要設(shè)計完成者穆罕默德·艾·哈吉（MuhammadAl-Hajj），更不過是實(shí)驗室里一個普通的博士研究生。文章題目的含混不清不說，就連開篇的第一句話，也透著陳詞濫調(diào)的迂腐:“乳腺癌是美國女性最常見的惡性腫瘤，每年有4萬多人因此死亡。”

　　然而，就是這樣一篇按照常理推斷很快便將埋沒于故紙堆中的論文，卻讓羅伯特·溫伯格（RobertWeinberg）做出一個決定:修改他編著的經(jīng)典癌癥學(xué)教科書——《癌癥生物學(xué)》。

　　羅伯特·溫伯格是誰?名字后面，大可列出一串頭銜:第一個發(fā)現(xiàn)致癌基因（Ras）和抑癌基因（Rb）的科學(xué)家，第一個闡述調(diào)節(jié)基因在癌轉(zhuǎn)移中的作用的研究者，麻省理工學(xué)院懷特海德研究院的創(chuàng)立人之一，美國國家科學(xué)獎和沃爾夫醫(yī)學(xué)獎的得主……但是，MIT奈特科學(xué)新聞獎學(xué)金項目主任博伊斯·萊森博格（BoyceRensberger）的一句玩笑或許最能貼切地說明情況:“在麻省理工學(xué)院，如果要評出最受歡迎的三個科學(xué)明星，第一是喬姆斯基，第二是伍迪·弗洛斯（WoodieFlowers，曾經(jīng)主持過科學(xué)美國人“科學(xué)前沿”節(jié)目的機(jī)械工程學(xué)教授），剩下的一個名額，就要看溫伯格和蘭德（EricLander，人類基因組項目負(fù)責(zé)人之一，溫伯格的同事）那天誰的狀態(tài)更好了。”

　　回憶起第一次讀到PNAS上這篇論文時的情景，身為學(xué)術(shù)泰斗的溫伯格并不掩飾自己的失態(tài):“它就像一顆正好落在我頭上的炸彈。短暫的暈眩后，突然豁然開朗。我認(rèn)為，它絕對是過去10年中關(guān)于癌癥的最重要的一篇論文。”炸彈爆炸的結(jié)果，是2006年6月出版的新版《癌癥生物學(xué)》。它與舊版的一個重要差異，便是引入了癌癥干細(xì)胞的概念，用以解釋癌的產(chǎn)生原因。

　　為了理解這一變化的重大意義，我們有必要簡短回溯一下，科學(xué)界對人類為什么會生癌的認(rèn)識歷程。

　　英文中，“腫瘤”（tumor）一詞，來自拉丁語，意思為腫塊。而另一個經(jīng)常在專業(yè)文獻(xiàn)中出現(xiàn)的專有名詞“瘤”（neoplasm），則源自希臘語中的“新生物”。在漫長的年代中，人們對腫瘤的形成原因產(chǎn)生過各種各樣的猜測:病毒或細(xì)菌的感染，異體生物的侵入，道德敗壞的印記……在東漢劉熙的《釋名》中，我們還可以見到這樣的解釋:“瘤，瘤腫也，血液聚而生瘤腫也。”

　　直到19世紀(jì)，解剖學(xué)觀察和臨床研究的進(jìn)展才讓人們認(rèn)識到，腫瘤并不是異體組織，而是由人體的正常細(xì)胞異常增殖而成?？墒?，好端端的細(xì)胞，為什么會突然失去控制，變成瘋狂的癌細(xì)胞呢？
　　溫伯格是最早應(yīng)用基因技術(shù)的突破、對癌癥產(chǎn)生的分子機(jī)制做出解釋的科學(xué)家之一。他發(fā)現(xiàn)，在正常細(xì)胞的基因組中，存在一些特殊的DNA序列。當(dāng)它們正常編碼時，產(chǎn)生的蛋白質(zhì)是對于促進(jìn)細(xì)胞生長增殖非常重要的生長因子、信號傳導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄因子。當(dāng)它們發(fā)生某些異常時，就會令細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。這些DNA序列，被命名為“原癌基因”（proto-oncogene）。Ras基因，是其中最重要的一個。

　　僅有原癌基因的存在，也不足以完成細(xì)胞的大規(guī)模癌變。溫伯格進(jìn)而發(fā)現(xiàn)另外一些調(diào)控細(xì)胞生長與增殖的基因的存在。不過，與原癌基因的作用機(jī)理相反，當(dāng)它們正常編碼時，可以限制細(xì)胞的生長，而當(dāng)這些基因的兩個等位基因都發(fā)生突變或丟失時，它們的功能就會喪失。位于13q14染色體上調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤密切相關(guān)的Rb基因，和調(diào)節(jié)細(xì)胞周期及轉(zhuǎn)錄的p53基因，便是兩個最著名的抑癌基因。

　　在原癌基因和抑癌基因的作用之外，端粒成為他和另外一些科學(xué)家關(guān)注的另一個重心。在細(xì)胞染色體的末端，有一段名為端粒（telomere）的DNA重復(fù)序列，隨著細(xì)胞的每一次復(fù)制，它的長度都會相應(yīng)縮短。普通的體細(xì)胞在復(fù)制大約50次后，縮短的端粒就會令染色體相互融合，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。只有極為特殊的生殖細(xì)胞，因為具有端粒酶活性，可以不斷恢復(fù)縮短的端粒，從而逃脫死亡的命運(yùn)。但是，不知為何，許多惡性腫瘤細(xì)胞也擁有這種獨(dú)特的端粒酶活性。借助它的力量，那些未能得到修復(fù)的受損DNA，一次又一次地復(fù)制下去，遂成無法控制的癌變組織的永生。

　　所有這一切，聽上去，都像是一個原本善良的人因為追求長生不老而誤入歧途的古老故事。然而，當(dāng)你仔細(xì)傾聽這個故事，慢慢地，或許會產(chǎn)生疑惑。種種細(xì)節(jié)，描述的都是這個人在路上的故事，可是一個重要的問題卻沒有得到解答:他為什么走上這條路？

　　傳統(tǒng)而經(jīng)典的解釋，是癌癥的基因突變說。病毒感染，紫外線照射，電離輻射，化學(xué)致癌物，這些環(huán)境因素啟動并加速了DNA的損傷。要降低癌癥的風(fēng)險，我們首先要御敵于國門之外，然后，是關(guān)門打狗，除惡務(wù)盡。

　　可是，有沒有更好的解釋？

　　在我們聆聽邁克爾·克拉克（MichaelClarke）率領(lǐng)的研究小組所講述的那個與眾不同的故事之前，或許應(yīng)該先回答一下這個問題:如果把1萬個癌細(xì)胞放在培養(yǎng)皿中，里面注入生理鹽水。24個小時之后，顯微鏡下觀察，發(fā)現(xiàn)幾乎所有的癌細(xì)胞都已經(jīng)死亡。是不是可以因此得出結(jié)論，生理鹽水可以抗癌？

　　下一次，當(dāng)你看到某種藥物擁有抗癌功效的宣傳時，不妨想想這個問題。

　　答案當(dāng)然是否定的。“因為生長環(huán)境不對了。”腫瘤免疫學(xué)專家、解放軍307醫(yī)院血液內(nèi)科副主任劉廣賢說?？墒?，早在50年代，科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)，即便是自體注射，必須一次性向腿部注射106以上數(shù)目的腫瘤細(xì)胞，它們才會在新的部位開始生長。其后，在小鼠身上進(jìn)行的白血病細(xì)胞移植試驗顯示，僅有1%到4%的移植癌細(xì)胞能夠在新的宿主體內(nèi)重新生長。

　　對于這種情況，一直以來的主流解釋是，所有的腫瘤細(xì)胞都具有分化和生成新的腫瘤的能力，不過，單個細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期增生分裂的概率卻相當(dāng)之低。

　　然而，在2003年發(fā)表于PNAS的這篇文章中，卻提出了另外一種假設(shè):也許，不同的腫瘤細(xì)胞所肩負(fù)的使命是不同的。也許，在腫瘤組織中，存在著極少一部分特殊的細(xì)胞，它們像組織干細(xì)胞一樣，可以自我更新、能夠大量增殖，還具有分化成不同表現(xiàn)型腫瘤細(xì)胞的能力。也許，這些數(shù)量極少的星星之火，是癌細(xì)胞實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)移擴(kuò)散、經(jīng)歷化療和放療后仍能幸存、并最終蔓延成燎原之勢的根本原因。

　　為了證實(shí)這個假設(shè)，研究人員從8名乳腺癌患者的體內(nèi)分離出一種細(xì)胞表面CD44蛋白質(zhì)表達(dá)、CD24蛋白質(zhì)不表達(dá)或表達(dá)水平相當(dāng)?shù)偷哪[瘤細(xì)胞，然后將它們種在基因改造后的小鼠身上。結(jié)果，只需要100到200個這種細(xì)胞，12周后，就足以在小鼠體內(nèi)長成直徑超過1厘米的乳腺腫瘤。換成表面標(biāo)記不同的其他腫瘤細(xì)胞，雖然種入的數(shù)目增加了上千倍甚至上萬倍，卻不見有新的腫瘤生成。

　　這一實(shí)驗，有力證實(shí)了乳腺癌干細(xì)胞的存在，同時，它也讓許多從前令臨床醫(yī)生困惑不解的問題找到了解答。比如，有證據(jù)顯示，當(dāng)被診斷出患有乳腺癌時，約有30%的患者骨髓內(nèi)存在微小轉(zhuǎn)移。然而，在5年之后，卻僅有50%左右的患者表現(xiàn)出骨轉(zhuǎn)移的臨床證據(jù)。以往，科學(xué)家猜測，這或許是因為腫瘤細(xì)胞的休眠，但是，新的癌癥干細(xì)胞模式卻給出了另一種解答:轉(zhuǎn)移到骨髓中的腫瘤細(xì)胞可能是具有分化增殖能力的癌癥干細(xì)胞，也可能是不具備這一能力的普通腫瘤細(xì)胞。只有前者會導(dǎo)致預(yù)后不良的骨轉(zhuǎn)移，而對后者，大可以置之不理，不必像以往的治療常規(guī)那樣，化療放療窮追猛打。

　　癌癥干細(xì)胞和非干細(xì)胞的區(qū)分，也向傳統(tǒng)的抗癌藥物療效驗證體系提出了挑戰(zhàn)。一直以來，研究者和藥物開發(fā)者習(xí)慣以腫瘤的縮小作為化合物是否有效的依據(jù)。然而，不斷有對照試驗表明，一些可以令腫瘤顯著縮小的藥物，卻并不能明顯延長癌癥患者的生存期和生存質(zhì)量。如果引入癌癥干細(xì)胞的理念，一切變得清晰明了:如果藥物不能有效地殺死癌癥干細(xì)胞，僅僅減少普通的腫瘤細(xì)胞是沒有用的。癌癥干細(xì)胞可以迅速增殖，導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)。而且，不斷選擇的結(jié)果，還會令卷土重來的腫瘤細(xì)胞擁有強(qiáng)大的抗藥性，讓化療藥物失去效果。

　　“如果邁克爾·克拉克是對的，那么，我們也許不需要消滅每一個癌變細(xì)胞才能治好癌癥。殺死5%的腫瘤細(xì)胞也許就夠了。不過，問題是，怎么找到那正確的5%。”2003年，美國密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院的院刊在封面故事的起首這樣頗為樂觀地寫道。

　　對乳腺癌干細(xì)胞的進(jìn)一步研究顯示，工作量還可以進(jìn)一步減少:在乳腺癌腫瘤中，表達(dá)為CD44陽性、CD24陰性或微弱陽性的細(xì)胞，僅占0.4%到1%。

　　可是，我們真的能夠殺死這不到1%的癌癥干細(xì)胞嗎？溫伯格并沒有在他的著作中給出任何建議。而在劉廣賢看來，“這是非常非常困難的事”。

　　“從造血干細(xì)胞的特性上，我們就可以知道了。干細(xì)胞處于相對休止?fàn)顟B(tài)，幾乎是天然耐藥。在進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的過程中，我們要給予接近致死量的放射性照射，這種放射量可以將骨髓全部殺死，但是干細(xì)胞依然可以完好無恙。”劉廣賢由此得出結(jié)論，“至少，目前的腫瘤殺滅手段，不足以對付如此聰明的癌癥干細(xì)胞。”

　　另一個巨大的問題，伴隨癌癥干細(xì)胞的理論而生。按照傳統(tǒng)的基因突變說，癌癥是可以預(yù)防、也可以避免的。而根據(jù)癌癥干細(xì)胞學(xué)說，當(dāng)我們從一粒受精卵分化成幾個胚胎細(xì)胞時，癌癥干細(xì)胞就已經(jīng)與我們同在。它的表現(xiàn)型可以與正常的細(xì)胞一般無二，但是內(nèi)在的基因型卻決定了，不知在什么時候，它將開始悄悄地增殖分化:生成一個與自己一模一樣的干細(xì)胞副本，不斷地自我更新，與此同時，分化為普通腫瘤細(xì)胞，侵入身體組織……

　　對于307醫(yī)院乳癌科主任江澤飛來說，這樣的真相，并不可怕。他已經(jīng)不再是20年前，那個剛剛從第一軍醫(yī)大學(xué)畢業(yè)、把“手到病除”當(dāng)成至高理想的小醫(yī)生。2004年，在昆明舉行的第7屆全國臨床腫瘤學(xué)大會上，自姚開泰院士的口中，江澤飛第一次了解到克拉克的研究小組在乳腺癌干細(xì)胞領(lǐng)域的突破。盡管他立刻意識到，這很可能將帶來乳腺癌治療甚至所有癌癥治療方法和理念的一場徹底革命，但這場革命最核心的醫(yī)療價值觀轉(zhuǎn)換，早在幾年前，他還在美國希望城癌癥研究中心（CityofHopeComprehensiveCancerCenter）進(jìn)修時，便已完成。承認(rèn)在某些問題上的無能為力，反而可以把更多的精力投入到可以收到成效的領(lǐng)域上去，比如，運(yùn)用最新的基礎(chǔ)研究結(jié)果更準(zhǔn)確地對乳腺癌的病程和預(yù)后進(jìn)行判斷，溫和的、個體化、規(guī)范化乳腺癌治療標(biāo)準(zhǔn)的推行，放大“病人”二字中“人”的一面，強(qiáng)調(diào)與疾病的長期和諧共存，幫助更多的人獲取可以與國際接軌的治療……

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