已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則
已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則 （第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目錄 一、前言……………………………………………………… 2 二、已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究的基本原則………………… 2 （一）安全、有效和質(zhì)量可控原則……………………… 2 （二）等同性原則……………………………………… 3 （三）仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)原則…………………………5 三、質(zhì)量控制研究……………………………………………7 （一）制備工藝研究……………………………………… 8 （二）結(jié)構(gòu)確證研究…………………………………… 9 （三）制劑處方篩選及工藝研究………………………… 10 （四）質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)……………………………… 13 （五）穩(wěn)定性研究………………………………………… 18 四、安全性、有效性研究…………………………………… 20 （一）口服給藥制劑…………………………………… 22 （二）注射給藥制劑…………………………………… 25 （三）局部給藥制劑…………………………………… 27 五、參考文獻………………………………………29 六、已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則起草說明……30 七、著者………………………………………………35 2 一、前言 根據(jù)《藥品注冊管理辦法》（試行），已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請是指 境內(nèi)注冊申請人提出的生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)頒布正式標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊申 請。 我國已經(jīng)頒布的化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則，涵蓋了已有國家標(biāo)準(zhǔn) 藥品研究的一般性技術(shù)要求。本指導(dǎo)原則在此基礎(chǔ)上，結(jié)合我國已有國 家標(biāo)準(zhǔn)藥品研制的現(xiàn)狀，針對其不同于新藥的特點，較為系統(tǒng)地提出了 已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究過程中有關(guān)安全性、有效性和質(zhì)量控制研究的一 般性原則，并重點闡述了在已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研制中相關(guān)技術(shù)要求之間 的內(nèi)在聯(lián)系及其科學(xué)內(nèi)涵，旨在指導(dǎo)注冊申請人在研制已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥 品時，能夠科學(xué)、合理地運用已有的化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則，達到 研究的系統(tǒng)性、科學(xué)性要求。 本指導(dǎo)原則適用于已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品申請中的化學(xué)藥品。在已有國 家標(biāo)準(zhǔn)藥品研發(fā)和評價中，需要在本原則指導(dǎo)下，以科學(xué)性為根本，對 具體問題作具體分析。 二、已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究的基本原則 在已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的研究中應(yīng)注意遵循如下原則，以保證研究的 科學(xué)性。 （一） 安全、有效和質(zhì)量可控原則 無論創(chuàng)新藥還是已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品，對其安全性、有效性和質(zhì)量可 3 控性的要求是一致的，研發(fā)的根本原則都是要圍繞安全、有效和質(zhì)量可 控進行充分的研究。而已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的研究有別于創(chuàng)新藥之處在于， 可以利用已上市產(chǎn)品的可獲得資料，因此有可能減少相應(yīng)部分的研究工 作。 如果研制的已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品與已上市產(chǎn)品的藥學(xué)基礎(chǔ)相同，即原 料藥的合成路線、工藝條件以及所用原材料、試劑和溶劑的來源、規(guī)格 等均一致；制劑的處方工藝相同，包括其中所用原料藥、輔料的來源、 規(guī)格等一致；并經(jīng)驗證研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品質(zhì)量一致、生物等效，則 研制產(chǎn)品可以橋接已上市產(chǎn)品的安全性、有效性以及質(zhì)量控制信息。對 于原料藥合成工藝、制劑處方工藝等與已上市產(chǎn)品不完全一致的情況， 由于其中的一些差異可能導(dǎo)致藥品安全性、有效性以及質(zhì)量控制方面的 不同，應(yīng)通過必要的研究工作對產(chǎn)品質(zhì)量以及安全性、有效性進行驗證 之后，才能采用已上市產(chǎn)品的安全性、有效性以及質(zhì)量控制信息。 在進行已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的研制中，首先應(yīng)通過系統(tǒng)的質(zhì)量控制研 究驗證現(xiàn)有的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)是否適用于研制的產(chǎn)品，必要時應(yīng)針對研制 品種的自身特點，擬定個性化的注冊標(biāo)準(zhǔn)以更好地控制產(chǎn)品質(zhì)量；在有 效性方面，應(yīng)證明研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品生物等效；同時，在有關(guān)安全 性的質(zhì)量指標(biāo)上，研制產(chǎn)品應(yīng)不低于已上市產(chǎn)品，對于研制產(chǎn)品與已上 市產(chǎn)品之間存在的藥學(xué)方面的差異需要分析和/或驗證是否會帶來新的 安全性問題。 （二） 等同性原則 已上市產(chǎn)品的安全性、有效性已經(jīng)得驗證，其安全性、有效性與質(zhì) 4 量控制指標(biāo)之間的聯(lián)系也較為明晰。因此，已上市產(chǎn)品是研制已有國家 標(biāo)準(zhǔn)藥品的重要參考。在研究思路上，首先要求證研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn) 品在質(zhì)量上的“一致性”或“等同性”，在此基礎(chǔ)上再進行必要的安全性 和有效性的研究和驗證。 如果研制的產(chǎn)品在原料藥制備工藝、制劑的處方工藝等方面均與已 上市產(chǎn)品一致、各項質(zhì)量指標(biāo)特別是有關(guān)產(chǎn)品安全性和有效性的質(zhì)量指 標(biāo)均達到已上市產(chǎn)品的質(zhì)量要求，可以提示研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品“質(zhì) 量一致”。 如果研制產(chǎn)品的原料藥合成工藝、制劑處方工藝等與已上市產(chǎn)品不 完全一致，但存在的差異不至于導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)生明顯的改變，同時也 不會導(dǎo)致安全性、有效性的不同，僅可能導(dǎo)致質(zhì)量控制項目及其限度等 的改變，可以提示研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品“質(zhì)量等同”。 在已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)品種的研發(fā)中，研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品質(zhì)量 “一致”或者“等同”是前提，基于這一前提可以預(yù)測研制產(chǎn)品與已上 市產(chǎn)品在臨床治療學(xué)上的一致性，口服固體制劑等一般可以用人體生物 等效性試驗進行驗證，注射劑等一般可以免除臨床驗證；如果難以判斷 研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品質(zhì)量“一致”或者“等同”，需要審慎分析對藥 品安全性和有效性的影響，必要時應(yīng)進行全面的安全性和有效性的研究， 證明研制產(chǎn)品的安全性不低于已上市產(chǎn)品、療效與已上市產(chǎn)品相當(dāng)。 對比研究是證明研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品質(zhì)量“一致性”或“等同性” 的重要研究方法。對于產(chǎn)品質(zhì)量“一致性”或“等同性”的判斷要基于 對質(zhì)量控制研究各個方面的系統(tǒng)地、綜合地比較和評價，而不是基于部 5 分質(zhì)量指標(biāo)的簡單對比。 在安全性、有效性驗證中，一般也需要采用對比研究的方法。不僅 在生物等效性試驗中需要采用已上市產(chǎn)品作為參比制劑；安全性研究中 有時也需要和已上市產(chǎn)品進行對比，例如，在局部給藥毒性試驗中采用 已上市產(chǎn)品作為對照藥，可以幫助分析出現(xiàn)的陽性結(jié)果。 由于研制產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性信息主要來源于已上 市產(chǎn)品，對比研究中參比制劑的選擇需要慎重，選用產(chǎn)品質(zhì)量較好、研 究基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用基礎(chǔ)較為可靠的已上市產(chǎn)品作為參比制劑對于保證研 制產(chǎn)品的安全、有效和質(zhì)量可控具有重要意義?；谝焉鲜挟a(chǎn)品研究基 礎(chǔ)和臨床應(yīng)用基礎(chǔ)有所不同，在選擇參比制劑時一般遵循以下原則：如 原發(fā)廠家生產(chǎn)的制劑已在我國上市，一般首選原發(fā)廠產(chǎn)品作為參比制劑； 如不能獲得原發(fā)廠產(chǎn)品，可以考慮選用研究基礎(chǔ)較好、臨床應(yīng)用較為廣 泛的非原發(fā)廠產(chǎn)品作為參比制劑；也可以對不同廠家生產(chǎn)的同品種產(chǎn)品 進行質(zhì)量對比，優(yōu)選質(zhì)量較好的產(chǎn)品作為參比制劑。 （三） 仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)原則 已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的研究目標(biāo)是要達到與已上市產(chǎn)品臨床治療學(xué)上 的一致性，即研制產(chǎn)品的療效與已上市產(chǎn)品相當(dāng)、安全性不低于已上市 產(chǎn)品。不同生產(chǎn)單位實現(xiàn)這一目標(biāo)的藥學(xué)基礎(chǔ)可能不同，即可能會采用 不同的原料藥制備工藝、制劑的處方工藝，這可能導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量控制方 法的不同。因此，在已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的研究中，不能機械地套用已有 的國家標(biāo)準(zhǔn)，需要遵循“仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)原則”，即在已有國家標(biāo)準(zhǔn) 藥品的研制中，在達到研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品臨床治療學(xué)一致的前提下， 6 針對具體品種可以采取不同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制產(chǎn)品質(zhì)量。 國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的已上市產(chǎn)品的質(zhì)量控制的項目、檢測方法和 限度等信息可以作為已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品質(zhì)量控制研究的基礎(chǔ)。但是研究 時應(yīng)注意如下諸方面的問題，以根據(jù)研制產(chǎn)品自身特點有針對性地進行 質(zhì)量控制研究，必要時在現(xiàn)有的國家標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上自行擬定注冊標(biāo)準(zhǔn)。 其一，研制產(chǎn)品和已上市同品種在原料藥的制備工藝、制劑的處方 工藝等方面可能不完全一致，因此在質(zhì)量控制的項目、檢測方法和限度 等方面，已有的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)可能不完全適用于所研制的產(chǎn)品。 其二，藥品質(zhì)量的控制需要過程控制和終點控制相互結(jié)合。由于不 同生產(chǎn)單位在藥品生產(chǎn)過程中，對產(chǎn)品質(zhì)量的過程控制方法不同，因此 可能需要調(diào)整藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項目設(shè)置、檢測方法和限度等。 其三，部分國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，比如中國藥典等，主要是針對同一品種 不同生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品的質(zhì)量控制共性問題，未能兼顧各個產(chǎn)品的個性。對 于所研制產(chǎn)品中與安全性、有效性密切相關(guān)的個性化質(zhì)量控制項目在國 家藥品標(biāo)準(zhǔn)中可能未做規(guī)定。 其四，我國目前有多種形式的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，由于歷史原因，其中 部分國家藥品標(biāo)準(zhǔn)存在項目不全、檢測方法的靈敏度和準(zhǔn)確度等較差、 限度設(shè)置不合理等問題。同時隨著檢測技術(shù)的發(fā)展，一些國家標(biāo)準(zhǔn)中的 檢測方法需要更新。 需要注意“仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)”原則中對于國家標(biāo)準(zhǔn)的修訂完善 僅指改變質(zhì)量控制方法，不能因此而根本改變產(chǎn)品質(zhì)量，也不能引起藥 品有效性的改變或者導(dǎo)致新的安全性問題。 7 三、質(zhì)量控制研究 《化學(xué)藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中所論述的質(zhì)量控制研究 的基本規(guī)律、質(zhì)量控制研究的基本原則、質(zhì)量控制研究評價的基本原則 不僅適用于新藥，也適用于已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品。 為全面把握藥品的質(zhì)量特征，保證藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可 控性，無論新藥還是已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品均需進行全面的質(zhì)量控制研究。 化學(xué)藥物質(zhì)量控制研究的基本內(nèi)容包括原料藥的制備工藝研究、原料藥 的結(jié)構(gòu)確證、劑型的選擇和處方工藝的研究、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建 立與修訂、穩(wěn)定性研究、包材的選擇研究，其直接結(jié)果是獲得藥物的可 工業(yè)化生產(chǎn)的生產(chǎn)工藝和能有效控制上市藥物質(zhì)量的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 在研制已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的品種時，如果原料藥的制備工藝、制劑 處方工藝與已上市產(chǎn)品一致，理論上二者的物質(zhì)基礎(chǔ)一致，則質(zhì)量控制 研究的內(nèi)容可以適當(dāng)簡化，重點關(guān)注研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的各項質(zhì)量 指標(biāo)是否相當(dāng)，并針對研制產(chǎn)品質(zhì)量控制的需要，分析是否需要在國家 藥品標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上自行擬定注冊標(biāo)準(zhǔn)。 如果原料藥的制備工藝、制劑處方工藝等與已上市產(chǎn)品不一致，可 能導(dǎo)致影響產(chǎn)品安全性、有效性的物質(zhì)基礎(chǔ)不一致，包括原料藥的有關(guān) 物質(zhì)、殘留溶劑的種類和水平不同，晶型、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑不同，輔料 的種類和用量不同等等。在這種情況下，對于產(chǎn)品質(zhì)量“等同性”的判 斷，需要基于對質(zhì)量控制研究各個方面的系統(tǒng)地、綜合地比較和評價， 即需要參考新藥的要求進行全面、系統(tǒng)的質(zhì)量控制研究。主要研究內(nèi)容 8 包括原料藥制備工藝研究、結(jié)構(gòu)確證研究、制劑處方工藝研究、質(zhì)量研 究和穩(wěn)定性研究等。 （一）原料藥制備工藝研究 《化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》所論述的原料藥制備 工藝研究的一般規(guī)律適用于研制已有國家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥。 如果研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的制備工藝一致，制備工藝研究中應(yīng)提 供已上市產(chǎn)品的詳細(xì)制備工藝及其出處。需要注意研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn) 品的過程控制方法、起始原料和試劑、溶劑的來源及質(zhì)量等是否一致， 如不一致，應(yīng)結(jié)合質(zhì)量研究包括雜質(zhì)分析、穩(wěn)定性研究等分析對終產(chǎn)品 （原料藥）質(zhì)量的影響。 如果研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的制備工藝不一致，應(yīng)參照《化學(xué)藥物 原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求進行全面的工藝研究。同時， 由于已有國家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥一般可直接申請生產(chǎn)，在制備工藝研究中還 需要注意以下方面： 1、工藝路線及工藝條件選擇依據(jù) 工藝路線及工藝條件不同可能導(dǎo)致原料藥中的有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑 的種類和水平不同，因此對于已有國家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥，選擇工藝路線除 從收率、成本、“三廢”處理、起始原料是否易得、是否適合大生產(chǎn)等方 面進行分析外，還需要結(jié)合雜質(zhì)的分析等綜合考慮。 2、溶劑選用原則 制備工藝中一般避免使用第一類溶劑，控制使用第二類溶劑。對于 已有國家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥，如果工藝中使用了第一類溶劑，需要提供充分 9 的研究資料或文獻資料以說明第一類溶劑在工藝中使用的不可替代性。 原料藥中的有機溶劑殘留量應(yīng)符合《化學(xué)藥物有機溶劑殘留量研究 的技術(shù)指導(dǎo)原則》的規(guī)定。 3、工藝的優(yōu)化和放大 在原料藥的工藝研究中，工藝的優(yōu)化與中試放大是原料藥從實驗室 過渡到工業(yè)生產(chǎn)不可缺少的環(huán)節(jié)，是該工藝能否工業(yè)化的關(guān)鍵，同時對 評價工藝路線的可行性、穩(wěn)定性具有重要意義。 已有國家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥在申報生產(chǎn)時，應(yīng)提供達到中試以上規(guī)模的 工藝研究資料，以反映工藝優(yōu)化研究和放大試驗的基本情況。在藥學(xué)研 究的其他方面包括結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等也需要采用中試 以上規(guī)模生產(chǎn)的樣品進行。 （二）結(jié)構(gòu)確證研究 《化學(xué)藥物原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》所論述的原料藥 結(jié)構(gòu)確證的一般規(guī)律、研究內(nèi)容及研究方法適用于已有國家標(biāo)準(zhǔn)的原料 藥。結(jié)構(gòu)確證主要研究內(nèi)容包括對骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、結(jié)晶水/結(jié)晶溶...
已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則